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Fast Follow仍是国内生物医药的第一要义
药融圈 2020/6/5 12:31:03
Fast Follow仍是国内生物医药的第一要义
十年前的2010年，我从生物科学专业毕业进入药企工作，那时候国内做生物药的药企很少，想找份合适的工作并不容易。如果从全球层面来看生物制药行业，2010年十大畅销药中仍然是小分子药物占据绝对优势（7个），不过生物药已经表现出强大的潜力。自免疾病TNFα三驾马车Humira、Enbrel、Remicade已经进入TOP10，罗氏肿瘤抗体三驾马车Avastin、Herceptin、Rituxan也已经达到40-50亿美元级别，进入TOP20。稍早的2009年3月，罗氏刚刚完成468亿美元对基因泰克的收购。生物制药在美国的发展势头可谓是突飞猛进。
反观国内，2010年距离郑筱萸案爆发刚刚过去几年，药监从郑时代的滥批转而走向了保守时代。生物制药行业基础仍然相当薄弱，即便2009年开始国家开始制定七大战略新兴产业政策，生物产业名列其中，中国生物医药仍处在起步阶段。然而，几大历史性因素促成了中国生物医药行业的快速发展。经济发展、医疗投入高速增长是生物医药行业大发展的客观背景，从产业自身要素来看，千人计划等政策吸引了大批有跨国药企工作经验的华人科学家回国工作或创业，资本注入和前倾助力大批创业企业成长和发展，毕井泉2015年上任后药监的大力度改革使审批积压泄洪为新药申报留出宝贵的时间和机会等等。 国内生物医药行业在快速发展又一波三折的过程中来到了2020年，此时全球十大畅销药物中大分子药已经逆转小分子，达到6个。PD-1抗体上市五年就来到百亿美元规模，肿瘤免疫全面兴起。
2010年时，国内有限的生物药大品种主要是中信国健的益赛普、百泰的泰欣生、三生制药的EPO、通化东宝和甘李的胰岛素等。这几款药物由于在国内未申报化合物专利，成为国内药企早期进入生物制药的切入点（泰欣生是个例外，引进古巴的产品）。这几家药企也成为国内少数拥有动物细胞培养生产技术的公司。 大概从这一时期起，fast follow成为中国生物医药行业快速发展但万变不离其宗的核心要义。从产业发展角度来看，fast follow的模式从小分子首仿药，到生物类似药，再到小分子Me too药物，再到今天大分子me too药物。变化的是follow的对象，follow的方式，不变的是follow本身。 随着行业的快速发展，近年来对创新的讨论尤其热衷。笔者当然不反对创新，但follow是国内生物医药行业事实上的主流，而且或许是现阶段更符合国内产业环境的现实选择。 所谓原始创新，一般是多年基础研究的成果，加上成熟转化研究和资本助力，跨过许多产业化的门槛最终成药。即便在欧美，跨国药企的核心能力也是大规模临床研究和营销渠道优势。从市场角度讲，创新本身不是目的，而是通过创新药获得巨大的回报。因此，原创新药一般都需要十几二十几年的研究流程，需要高达数亿乃至数十亿美元的投入。 尽管国内生物医药行业加速融进全球竞争，但本地化仍是主流。基础研究文章日渐高产但真正原创研究还是少数，转化研究体系还远不够成熟，资本前倾但仍然以逻辑相对清晰的Follow产品为主。这些因素决定了，药企很少会主动进行原始创新，基础研究的转化在国内仍然少之又少。如王晓东之于百济神州、施一公之于诺诚健华，实际上仍然是企业中的职业经理人进行fast follow产品的布局，科学家的科研成果与转化实际上并无多少关系。 药企作为企业，实际上对商业逻辑有清晰的认识，创新更多是作为一种宣传手段。很多时候，是行业媒体的不严肃和不专业助长了这种侈谈创新的风气。 基础研究的深入与转化体系的成熟，资本的进一步前倾，跨国药企的出现是决定生物医药原始创新的关键，缺一不可。如日本市场环境的独特，跨国药企少，尽管有很好的原始创新和转化研究，但成果往往以转让给跨国药企为结局（这里强调的是全球临床研究和销售）。 国内生物医药行业尽管经历了十余年的快速发展，但在这几个方面仍然是有相当大的差距的。药企以本地化模式为主，基础研究可供转化的成果少，转化的体系也不成熟。在这种现实环境下，侈谈原始创新并无必要。相反，做好fast follow是许多药企的核心要务。而且，fast follow过程中本身也需要其他形式的创新，如管线构建、产品差异化、适应症选择等。 以恒瑞为例，最早以小分子首仿药为主，速度和效率足够高。在此过程中仍有创新或技术问题，如小分子药物除化合物专利外，晶型专利也极为重要。恒瑞在晶型、制剂方面的能力也做到首屈一指，帮助其在小分子首仿药竞争中占得先机。最近两年，恒瑞已经明确转向创新药，这里其实就是转向跟踪前沿的靶点做follow药物。如诺和诺德的德谷胰岛素作为最先进的长效胰岛素，恒瑞就跟着做酰化胰岛素INS-061（原理相同）。PD-1等免疫检验点、PD-L1/TGF-β双抗、IL-15、CD47、cMET、PCSK9，几乎每一个热门靶点恒瑞都会跟踪，基本都保证处于第一梯队。从这个角度看，恒瑞的策略其实从来没有变过，尽管follow的对象和模式变了，但仍然是all in式的跟踪并努力做到第一。 
抗体的follow相对简单，因为同靶点不同药企筛选出来的序列不会相同（国内的专利环境，只有序列专利是硬性的，制剂专利不能侵犯但容易通过新制剂处方跨过。像国外PCSK9表位专利、BMS的PD-1/PD-L1抗体用途专利等在国内不太会成为障碍），因此尽管是重复性工作仍然是法规意义上的新药（bio too）。正因如此，目前国内已经申报了52个PD-1/PD-L1抗体，数量远超国外，进一步印证了fast follow的主流模式。在此基础上，差异化的创新和适应症的切入仍然是及其重要的。如康宁杰瑞研发PD-L1纳米抗体制成常温制剂方便使用，信达生物引进Adimab的酵母展示技术筛选全人源抗体，百济神州做了最多的Fc工程化改造，去除了IgG4的ADCP效应，避免巨噬细胞对T细胞的杀伤。 
从融合蛋白新药更能看出fast follow的模式，如康弘药业的康柏西普，实际上是对标再生元的阿柏西普。康柏西普在融合VEGFR结构域层面做了些改变，多融合了一个结构域。 
再如荣昌生物狼疮药物泰它西普（TACI融合蛋白），其实是对标Atacicept开发的。TACI部分，Atacicept采用了胞外区30-110位氨基酸，泰它西普采用13-118位氨基酸，稍长于前者。Fc部分，Telicicept仅在铰链区少用了5个氨基酸，且5个突变位点完全沿用Atacicept的设计。
跟踪和差异化创新之后，同样可以反过来进军欧美。如康柏西普获得FDA批准直接进入III期临床，泰它西普获得FDA批准直接进入II期临床。 
当然，还有一种模式是引进国外的原创新药。但这种模式本质上是类似日本药企的模式，承接本地化生产、临床研究和销售的环节。此外，如刘阳教授等研究多年的CD24，回国创立昂科免疫，目前已进入临床后期。当然，这其实并不是国内产业孵育的原始创新药物。 还有一个新领域，双抗的兴起带来了无数可能。由于很多单独靶点的竞争已经很激烈，但双抗靶点、价态的组合实际上使得新药的数量指数上升。这个过程中，似乎做双抗新药的门槛降低了。但梳理一下国内的双抗研发格局就会发现，follow仍然是主要模式，因为靶点的组合仍然是一个机制探索的过程（门槛稍低但不是没有门槛）。这一部分篇幅过长会单独行文再来介绍。 小编总结 生物医药首先是一种产品，不是为创新而创新，其社会价值在于满足国民的临床用药需求，商业价值在于为企业带来回报。因此，生物医药创新实际上是原创新药的巨大商业回报所促动，多年的基础研究有了转化的可能性，风险资本助力加上大药企介入推进后期临床开发，最终多数失败少数成功的艰难历程。生物医药原始创新本质上是一个涉及基础研究、转化研究、风险投资、全球临床及销售的完整生态。在国内目前的大环境下，仍不具备这种现实条件。即便在欧美，原始创新也是少数，follow做差异化创新解决细分市场问题，同样很重要。因此，做好Fast follow，同样可以满足临床需求及为企业带来回报。在follow的过程中，仍有差异化创新的可能性和必要。随着基础研究、转化研究、药企集中度提高、国际化程度提高，国内生物医药的原始创新是一个必然的结果。 重要的是，在fast follow对象和模式的变迁中，国内生物医药行业已经发生了翻天覆地的变化。抗体药产能从十年前的一两万升到今天的20多万升，几年内将增加至几十万升。生物药研发投入、研发人员从业人数都发生了数量级的变化。同靶点新药跟踪上市与进口原创药的间隔几乎无代差，国人基本可以在第一时间以远低于欧美的价格使用高端生物药。在许多环节上，我们也完成了供应链和关键技术的国产化，如全人源抗体转基因小鼠（和铂、百奥赛图）、纯化填料（博格隆、纳微、大有等）、细胞反应器、细胞培养基（奥浦迈等）等等（当然，在精密分析仪器、软件自动化等方面绝大多数还在依赖进口）......这些进步相当于生物医药的大基建，为未来生物医药行业的进一步腾飞打好了基础。 创新，需要的不是概念上的创新，更多的是需要每一家药企、每一位从业人员能够在实际工作中持续探索。远到日本许多获得诺贝尔奖的工业届研究人员，近到药明生物发明Wuxibody的项目主管，都是我们学习的目标。
