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标配BCL-2+BTK，礼来重金引进复创新药；国内在研火热
礼来重金引进复创新药
2020 年 10 月 29 日，复星医药控股子公司复创医药与 Eli Lilly and Company（礼来制药/Lilly） 签订《License Agreement》，复创医药授予 Lilly 在除中国大陆、香港及澳门特别行政区外的所有国家及地区内独家研发、生产及商业化 BCL-2 选择性小分子抑制剂 FCN-338 的权利。与该新药同靶点的药品已于全球上市，于中国境内尚无具有自主知识产权的、与该新药同靶点的药品上市。截至 2020 年 9 月，复星医药现阶段针对 FCN-338 3 的累计研发投入约为人民币 3,410 万元（未经审计）。Lilly 应根据约定向复创医药支付至多 44,000 万美元（包括首付款、临床开发注册及销售里程碑付款），具体协议条款如下：
1、 首付款4,000万美元，于《许可协议》生效之日起30日内支付。
2、 临床开发注册里程碑付款合计不超过34,000万美元， 根据如下安排支付：
（1）根据该产品针对约定适应症的临床试验阶段，累计支付不超过13,000万美元；
（2）根据该产品于约定地区/国家一获批上市进展，累计支付不超过13,000万美元；
（3）根据该产品于约定的其他地区/国家获批上市进展，累计支付不超过8,000万美元。
3、 销售里程碑付款合计不超过6,000万美元，根据该产品在区域内年度净销售额的达成情况向复创医药分别支付1,000万美元、2,000万美元、3,000万美元的里程碑付款。
4、 销售提成
Lilly 应于《许可协议》 约定的销售提成期间内， 根据该产品于区域内年度净销售额的达成情况，按约定的比例区间（ 4%-8%） 支付销售提成。
对于礼来制药而言：在2019年重金收购Loxo Oncology，然后将礼来制药肿瘤研究部和Loxo Oncology合并。LOXO-305 为旗下一款BTK抑制剂，全球最快进度处于2期临床。礼来制药将从 FCN-338 与LOXO-305 的联合用药入手，探索 FCN-338 与管线内产品联用的潜力。此外，FCN-338也将在几个月启动美国1期临床试验。
LOXO-305
Loxo Oncology pipeline
首款BCL-2抑制剂
BCL-2家族蛋白可以通过阻止线粒体外膜通透化（MOMP）从而抑制肿瘤细胞凋亡，其过表达与癌症的耐药性的形成密切相关。通过抑制BCL-2与促凋亡蛋白（如BAK）的结合，可有效抑制BCL-2依赖性肿瘤的生长，从而发挥抗肿瘤作用。
目前全球范围内，仅有一款BCL-2抑制剂Venetoclax获批上市,由艾伯维和罗氏联合开发。美国FDA于2016年4月批准Venetoclax上市，用于二线治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病（CLL）；其他适应症有：联合利妥昔单抗二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷一线治疗不适合标准诱导治疗的急性粒细胞白血病。2020年3月，欧盟EMA批准Venetoclax与Obinutuzumab联合用于治疗既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。
艾伯维与罗氏旗下Genentech负责其在美国的商业化，艾伯维负责其在美国以外国家和地区的商业化。2018财年，Venetoclax全球业绩为3.44亿美元。2019年Venetoclax全球业绩为7.49亿美元。本品在中国已经于2020年1月递交新药上市申请。
国内针对BCL-2通路新药在研品种
1.亚盛医药APG-1252（Bcl-2/Bcl-xL抑制剂）、APG-2575（Bcl-2选择性抑制剂）以及AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1泛抑制剂）。
其中：目前已在美国、澳大利亚、中国启动APG-2575的单药I期临床试验。今年3月以来，APG-2575接连获得美国、中国多项Ib/II期临床试验许可，正在全球层面同步推进包括复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、复发/难治急性髓性白血病等多个血液肿瘤适应症的临床开发。
目前APG-1252正在美国和澳大利亚进行针对晚期癌症患者的临床I期剂量爬坡试验，在美国进行针对联合紫杉醇治疗复发难治SCLC患者的Ib/II期试验，并在中国进行针对SCLC患者的单药临床I期剂量爬坡试验。
2.百济神州BGB-11417；
2020年第一季度启动BGB-11417用于治疗成熟B细胞恶性肿瘤患者的1期临床试验，并计划将其作为单药以及联合BTK抑制剂泽布替尼进行开发。
3.复星医药复创FCN-338（中国及美国均获准开展1期临床）：
图中Pipeline显示进度可能稍滞后
4.麓鹏制药（Newave Pharmaceutical）LP-108（选择性 BCL-2 抑制剂）（中国及美国已经启动1期临床）。
5.首药控股：最新的Bcl-2选择性抑制剂的制备方法专利CN111747949A于2020年10月9日公开。此前披露多项专利。预计将看到本品相关药物在国内递交新药IND申请。
6.其他公开专利的企业及科研机构有：正大天晴药业集团股份有限公司、苏州国匡医药科技有限公司、深圳市塔吉瑞生物医药有限公司、上海美迪西生物医药股份有限公司、常州隆赛医药科技有限公司、长沙亿伦医药科技有限公司、中国科学院上海有机化学研究所、中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 /华南生物医药研究院、山东大学等等。
参考：
NMPA/CDE；
药融圈数据；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露；
http://fochon.com/zh-hans/；
https://www.loxooncology.com/pipeline；
https://www.loxooncology.com/pipeline/loxo-305-btk-inhibitor；
https://www.ascentagepharma.com/；
https://www.ascentagepharma.com/product-candidates/apoptosis-targeted-candidates/?lang=zh-hant；
https://www.venclexta.com/;
https://ir.beigene.com/static-files/ec5456b7-8cc2-4b88-8a65-e7d727a0b574；
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04139434?term=LP-108&draw=2&rank=1；等等。
