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工艺研究时一些常见问题

发布日期:2014/11/23 23:58:39

一、工艺研究时一些常见问题
1问题之一:工艺研究不够全面和深入,不能保证申报工艺在大生产中的可行性
1.1在小试阶段:全面透彻地了解所采用工艺的各个方面,研究确定影响产品质量的关键工艺步骤与关键因素,并在此基础上进行工艺的筛选与优化;
1.2中试阶段:应模拟大生产的情况,根据小试研究的结果与已有的中试放大经验,在一定的规模上考察并确定拟在大生产中采用的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等;
1.3工艺验证阶段:要在实际生产线上,按照中试放大确定的工艺考察大生产的可行性与重现性。最后再根据以上三个阶段的研究结果,综合确定拟上市药品的申报工艺。
2问题之二::片面理解中试规模工艺研究的定义和目的,误认为只要产品的规模达到了一定的数量,如片剂达到了一万片即为中试规模。
如片剂达到了一万片即为中试规模。根据中试工艺研究的定义和目的可以知道,判断一个工艺是否达到了中试规模,主要是看该工艺是否真正模拟了大生产的实际情况,如设备、工艺流程、原材料的要求等,而所生产的样品数量仅是一个次要因素,并且样品数量也会随着品种的实际生产规模而变化,并不能所有的工艺都一概而论。根据ICHQ1A(R2)中的定义,中试规模的样品是指能够充分代表生产规模样品并模仿生产的实际情况而生产的样品。就固体口服制剂而言,其批量应为生产规模样品的十分之一或十万片(粒)(取其中的最大值)。例如,某片剂的工业化生产线的批量为一千万片,则中试规模的批量应为一百万片,而不是固定的十万片。这就进一步证明了判断中试规模的关键并不在于样品的数量。 
问题之三:忽略工艺研究资料对药品技术评价的重要性,提供的相关申报资料过于简单。
   申报资料至少应包括以下几个方面的信息:
①工艺设计的理论依据与文献;
②小试工艺研究的综述与结论,包括对哪些工艺步骤与参数进行了研究与优化,具体的研究结果等;
③中试放大研究的批次、规模、产品的质量,研究确定的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等;
④工艺验证及结果;
⑤对整个研究过程中所生产的批次、规模、产品的收率与质量等情况进行汇总;
⑥对于制剂,还应提供剂型与处方设计的理论与实验依据、处方的筛选与优化过程、原辅料的来源与质量标准等;
⑦最终确定的处方及详尽的工艺。只有在全面了解以上信息的基础上,药品技术审评人员才能分析判断所确定的申报工艺是否可控与可行。
二、保证申报工艺与大生产工艺的一致性呢?结合我国药品研发的实际情况,我认为可以从以下两方面着手:
2.1在实验室阶段对工艺进行充分的研究(包括中试放大),对可能影响产品质量的因素进行全面的分析研究,找出影响产品质量的关键工艺,并优化确定合理的工艺参数范围。
   为了对工艺有一个全面的了解,在此阶段应尽可能通过设计不同的试验条件,研究确定各种条件的变化对每一个工艺步骤的影响。其中,设计最坏条件(Worst case)挑战的试验,是确定工艺参数的必须步骤。为使研究确定的工艺具有较强的耐用性,在研究过程中就应考虑大生产的实际情况,预先设计出比较合适的工艺参数范围,并进行研究,最终经验证确认最大的工艺操作范围。这样在正式生产时,只要工艺变化或改进的幅度在所研究确认的工艺操作范围内,就可以认为这种工艺的变化不会影响药品的质量。按照《中华人民共和国药品管理法》第十条的规定,这种工艺变更就不需报送原批准部门审核批准。这也是在药品研发中引入设计控制质量这一理念的优势之一。
 2.2在实际生产线对前述经过充分研究所获得的详细的生产工艺进行验证。
进行工艺验证的目的是为了保证经过验证合格的工艺能够在其规定的设计参数内始终如一地生产出符合所需质量的最终产品。一般来说,工艺验证可分为两个阶段:预验证及验证。2.2.1预验证的目的是为了考察在生产规模上,所研发的工艺的粗放度(Robustness),即当生产工艺在规定的工艺操作范围内变动时,是否仍能生产出合格的产品。所以一般是采用三个生产批次进行,其中一批是在已确定好的最佳参数点上进行生产,另两批分别在所确定的参数范围的上下限上进行。
2.2.2验证的目的是为了考察工艺的重现性(Reproducibility)。验证同样是在生产规模上进行,只是均按照最佳的参数进行生产,验证的批次根据工艺的复杂程度而定,可为一至三批。因此从某种程度而言,要使药品在上市后能按照申报工艺生产出质量合格的药品,工艺验证是必不可少的研究阶段。鉴于工艺验证在保证药品生产工艺的可行性方面所具有的重要作用,尽管欧美的药品监管部门在药品注册时,并未对所有的生产工艺都要求先进行验证,并提供相应的申报资料。但国外的一些大公司为了在申报前就有足够的信心支持所申报工艺的可行性,从而在批准上市后能确实按照申报工艺进行生产,这些公司基本都是在申报上市前就主动进行工艺的验证工作,以尽量避免在批准后再大幅度修改工艺的情况发生。在整个工艺研究过程中,随着研究的逐步深入,对各工艺参数与产品质量间的关系也越了解,从而能将工艺参数限定在一个较小的变化范围内,以使生产能在一个最佳的状态下进行;与此同时,为使工艺有一定的粗放度,也验证确认了一个合理的工艺操作范围。
    总之,面对新法规的要求,我们只有摒弃原来惯有的研发理念,遵循药品研发的规律,在申报生产前对药品的生产工艺进行全面细致的研究与验证,深入了解影响药品质量的各工艺环节与因素,制订出详尽而可行的生产工艺进行申报,以从药品研发的源头上奠定保证上市药品质量的基础。
三、工艺研究的目的和意义
   制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化,确定影响产品质量的关键工艺参数,通过确定工艺的耐用性研究,建立生产工艺操作范围,进而确定质量标准控制项目,并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下,得到符合质量要求的产品。所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。
四、工艺研究的基本思路
工艺研究通过工艺参数的优化研究,确定达到产品质量要求的生产参数范围。也就是说,在参数范围内的生产,产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证,这为生产工艺的实施(操作)提供可靠的实验依据。同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。其研究可分为两阶段实施。首先在样品的小试阶段,通过对工艺参数的评价,对处方的合理性进行验证,确定影响药品质量的关键参数。其次通过中试样品或生产样品的生产,确定工艺的耐用性,为生产工艺建立操作范围,并通过过程控制得到符合质量要求的产品。在建立以上研究参数后,最后对工艺进行验证。
4.1小试规模样品的工艺研究和优化
      小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容:确认最佳处方组成;对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。
4.1.1确认最佳处方的组成
      在处方筛选和优化过程中,通过药物与辅料相容性的研究以及处方的优化,基本得到有试验数据支持的处方组成。但由于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生产,所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符合要求的样品,需要在小试生产中得到确认。例如,在小试样品的生产中,如果颗粒的流动性存在问题,导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性存在不足,则需要根据具体的工艺和设备,可以通过添加润滑剂或助流剂,改善颗粒的流动性等,对处方进行调整,进而确定最佳的处方组成。
4.1.2工艺参数的评价
      一般情况,对于口服固体制剂的生产,一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂/助流剂的混合、压片、包衣,最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元,则应该对每一生产单元的参数进行评价,以保证下一道工序质量。例如,对于小剂量规格的药品,其粉碎工艺、粉碎粒度以及与辅料的混合工艺对于产品的含量均匀性影响较大,所以在此阶段的工艺评价中,需要对原料药和辅料粉碎方法、粉碎时间以及主辅料的粉碎粒度、混合时间等进行研究,重点考察混合的均匀性。又如,在片剂包衣工艺中,片芯的预热温度、预热时间,泵的型号,喷枪数量,喷枪的分布,喷射速度,喷枪孔径,喷枪与包衣锅的角度,喷枪与片芯的距离等均影响片剂的包衣,在此阶段需要对这些参数对产品质量的影响进行研究和评价。
4.1.3关键参数的确定
      通过对每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认,选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数,即得到所谓的关键工艺参数。也就是说,通过关键工艺参数的控制,在规范的生产流程中,产品的质量可以得到保证。如对于胶囊剂的生产,若采用高速制粒后灌装,则主辅料的粉碎时间、混合时间、粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度等均可视为工艺的关键参数。
通过小试样品工艺研究、优化以及工艺参数的评估,确定生产规模的处方组成,并为生产规模产品的制备提供相关工艺参数范围。
4.2中试规模以及生产规模工艺的确认和工艺验证
      在完成小试样品工艺优化后,通过中试放大或生产规模的工艺,主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等,为产品的生产奠定基础。
      众所周知,对某一关键参数的控制不是控制该参数固定不变的数值,而是在一定范围内对这一关键工艺参数的控制,例如,对压片力的控制在3-5kg范围之间,均能有效保证片剂在规定的时间崩解或溶出。中试规模样品的工艺研究的重点之一就是在GMP 车间内,对生产设备以及制备工艺的关键参数进行确定,结合小试样品工艺研究数据,通过放大的设备对生产工艺进行重现性试验,确定工艺参数范围,为生产规模样品的生产提供试验数据,并通过此研究,确定生产工艺的基本流程。
      工艺耐用性,就是在关键参数控制范围内,均能较好重新生产,有效保证批间产品质量的稳定性。工艺的耐用性研究又进一步验证工艺的可行性。
      过程控制点一般包含关键工艺参数、制剂中间体的质量控制以及生产过程中的环境控制。工艺参数可以保证产品在此工艺条件下具有较好的工艺重现性,而制剂中间体的质量控制就是在工艺参数控制的条件下,对制剂中间体的质量进行定量的控制,以此保证终产品的质量。例如,在遇水分不稳定药物的片剂或胶囊剂生产过程中,在原辅料的粉碎设备、粉碎时间以及混合设备、混合时间等关键工艺参数确定后,原辅料的混合均匀性以及混合后中间体的水分控制也是作为过程控制点需要对每批样品进行定量检查的。制备过程中的环境控制参数主要是片剂生产中的环境温度、湿度、洁净度的要求,注射剂生产过程中洁净度、无菌环境、温度等控制。保证片剂/胶囊或注射剂微生物限度或无菌保障水平符合要求。环境控制参数有时对于制剂的生产非常重要。
      通过中试或生产规模的工艺研究,确定关键参数范围、工艺的耐用性以及规定过程控制点后,通过样品的生产检验以及对上述参数的数据评估,最终确定生产工艺。
4.3工艺验证
      确定生产工艺后,需要对确定后的工艺进行工艺验证。工艺验证是在符合GMP车间内,按照中试规模或生产规模,对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点全面地检验,通过样品生产的过程控制和样品的质量检验,全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。
1、工艺验证的规模和批次
      工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模,按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料,中试规模一般是生产规模的1/3-1/5,例如,对于处在II期临床研究的样品,临床研究样品的生产规模在50-70万片时,其中试规模样品量一般在20万片左右。但对于我国具体国情,这种要求可能难以达到。
      工艺验证的批次一般要求按照工艺研究的研究结果至少连续生产三批符合质量要求的样品。
2、工艺验证中的过程控制和关键工艺参数的确认
      经过工艺验证和数据的积累,确定生产过程关键控制参数以及过程控制点,并建立生产过程的SOP,至此制备工艺研究以及工艺的验证基本完成。
四、小结
      工艺研究和工艺验证是药学研究的重要部分,同样也是药学评价的重要内容。通过对工艺及其验证的评价,改变了以往药学审评中“重质量评价,而轻工艺”的病诟,将药学评价重点“前置”。将工艺评价和质量评价置于同等重要的地位,这样才能真正体现过程控制的思路。

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